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Medicina di precisione: nuovi approcci

Lo sviluppo delle tecnologie metabolomiche, che combinano informazioni genetiche e funzionali, è uno dei fattori trainanti, come discusso da Karsten Suhre (Weill Cornell Medicine, Qatar). Dal 2008, quando fu pubblicato il primo studio che combinava sia la genotipizzazione che la caratterizzazione metabolica,1 questo settore si è evoluto con l’obiettivo di tradurre i dati funzionali per molte associazioni correlate alle malattie, tra cui le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2, per la valutazione del rischio e l’assistenza clinica. ‘Ogni associazione racconta una storia’…..Le recenti ricerche hanno fornito una base per le differenze legate al genotipo nella risposta metabolica al trattamento con l’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, in base all’analisi di 517 metaboliti in soggetti dello studio KORA F4, e hanno suggerito che la combinazione degli approcci genotipo-metabolomici potrebbe offrire informazioni sugli effetti collaterali genotipo-dipendenti di questi trattamenti.2 In effetti, nel 2014, Shin et al3 hanno pubblicato un ‘atlante’ di 145 profili di metabotipo influenzati geneticamente, offrendo la possibilità di futura esplorazione degli effetti delle singole varianti genetiche tra centinaia di metaboliti in un solo momento. Tali risultati hanno dischiuso la possibilità dell’ingegneria metabolica razionale quale strumento per l’intervento mirato nel metabolismo umano, nonché l’uso di approcci ‘omici’ nel monitoraggio sanitario. ‘Sostanzialmente, informazioni sulla fenotipizzazione approfondite offrono una chiave per la comprensione della genetica del metabolismo umano’.

In un’interessante panoramica, Matthias H. Tschöp (Helmholtz Diabetes Center & Technische Universität München, Monaco, Germania) ha fornito un razionale per la medicina di precisione metabolica nello sviluppo di farmacoterapie per l’obesità e i disturbi metabolici correlati. In passato, i trattamenti per l’obesità hanno avuto fortune alterne, con uno sviluppo costellato di fallimenti e interruzioni a causa di effetti collaterali non del tutto noti al momento del lancio. È chiaramente necessario un nuovo paradigma per lo sviluppo di farmaci per i trattamenti dell’obesità e la ricerca concentrata sull’inclusione di recettori degli ormoni peptidici metabolicamente correlati, tra cui il peptide-1 glucagone-simile (glucagon-like peptide-1, GLP-1), in un singolo peptide offre nuove speranze. Le evidenze dimostrano che le attività individuali di ogni singolo recettore si armonizzano producendo una migliore attività metabolica generale. Il Professor Tschöp ha presentato i dati per l’ultimo di questi peptidi, un peptide monomerico triagonista che incorpora GLP-1, il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) e i recettori del glucagone in un singolo peptide. Questi hanno dimostrato un’attività senza precedenti nei modelli di roditori nel ridurre il peso corporeo e la massa grassa attraverso la riduzione di glicemia, colesterolo e insulina, nonché nell’aumentare il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21).4 Di conseguenza, l’azione sinergica del glucagone nell’aumentare il dispendio energetico, l’azione di GLP-1 nel ridurre l’apporto calorico e migliorare il controllo glicemico e l’azione di GIP nel potenziare l’effetto delle incretine, suggeriscono un giovamento nell’obesità.

Inoltre, una migliore comprensione del ruolo del sistema nervoso centrale nel mediare gli effetti del peso corporeo potrebbe offrire nuove indicazioni, come la combinazione di GLP-1 con il desametasone, che ha dimostrato in modelli animali di favorire i segnali anoressigeni, senza effetti indesiderati sul timo o alterazioni nell’attività dell’asse ipotalamo-ipofisario endogeno. La combinazione di GLP-1/T3 ha dimostrato di migliorare la gestione dei lipidi nel fegato, invertire ipercolesterolemia e aterosclerosi nei topi carenti di LDLR, nonché di migliorare l’attività termogenica nel tessuto adiposo bianco. ‘L’era della medicina di precisione metabolica offre nuove speranze nella gestione dell’obesità – ma sottolinea anche l’esigenza di biomarcatori e diagnostica migliori’.

Erik Stroes (Academic Medical Center, Amsterdam, Paesi Bassi), ha messo in evidenza i nuovi approcci nella terapia mirata per l’aterosclerosi, che mira a ottimizzare il profilo rischi/benefici. Inoltre, questi sviluppi sottolineano l’esigenza di un cambiamento del paradigma terapeutico da un approccio di ‘gruppo’ a uno personalizzato, concentrandosi sul carico aterosclerotico piuttosto che sul rischio. I progressi nell’imaging multimodale hanno fornito una base per l’applicazione di nuove terapie, aiutando a orientare le terapie personalizzate.

In termini di terapia, il recente sviluppo di anticorpi monoclonali umani contro PCSK9 ha dimostrato il vantaggio di un approccio mirato, in particolare nei soggetti con le maggiori esigenze cliniche non soddisfatte, specialmente ipercolesterolemia familiare, nonché intolleranza alle statine. La domanda resta se questi trattamenti riducano gli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio, con risposte definitive attese dagli studi sugli esiti in corso. Ovviamente, il costo è un grosso limite, che sottolinea ulteriormente l’esigenza della razionalizzazione del trattamento per questi pazienti ad alto rischio. L’antisense targeting dell’apolipoproteina(a) [apo(a)] potrebbe offrire nuovi trattamenti per i livelli elevati di lipoproteina(a), un fattore di rischio cardiovascolare per cui non vi sono terapie specifiche, nonché per l’ipertrigliceridemia grave. Ancora una volta, vi sono dei limiti, tra cui i problemi legati agli effetti collaterali. In realtà, durante il congresso dell’EAS, i piani per una sperimentazione di fase III utilizzando un approccio antisenso nella cardiomiopatia amiloidosica sono stati sospesi, per problemi in sospeso legati alla sicurezza, in particolare la trombocitopenia, che di recente è anche insorta in modo imprevisto in una sperimentazione separata sulla apoCIII con volanesorsen.5 Questi problemi non sono stati osservati con mipomersen o con approcci antisenso apo(a), che utilizzano piattaforme antisenso diverse. Infine, la nanotecnologia è stata esaminata nel contesto dell’aterosclerosi, sebbene gli studi indichino l’esigenza di una migliore selezione degli obiettivi e degli agenti di somministrazione locale; anche il costo resta un problema. ‘Le nuove terapie aiuteranno ad adattare il trattamento su misura ai soggetti ad alto rischio, con approcci anticorpali/antisenso che offriranno la possibilità di un preciso targeting molecolare. Finalmente, la nanomedicina offre la possibilità di migliorare l’efficacia e ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali’.

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